梅奧發文支持後,美國為何擱置“血漿治療新冠”緊急授權?

美國啟動隨機、安慰劑對照試驗,輕癥患者要麼用血漿治療,要麼輸生理鹽水。

8月19日發佈的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)》稱,康復者恢復期血漿作為免疫治療,適用於病情進展較快、重型和危重型患者。有報道稱,截至5月,全國累計臨床使用恢復期血漿治療的患者,超過700例。

就在上周,美國食品和藥品管理局(FDA)原計劃就恢復期血漿治療,發佈“緊急授權使用”、允許擴大臨床使用,但多名聯邦高級衛生官員“插手”。包括美國國立衛生研究院(NIH)院長弗朗西斯·柯林斯(Francis Collins),國傢過敏癥和傳染病研究所(NIAID),所長安東尼·福奇(Anthony Fauci),和NIAID臨床研究部主任克利福德·雷恩(Clifford Lane)。

“我們三人一致認為,需要多中心隨機、安慰劑對照試驗。這非常重要。而梅奧診所、休斯敦衛理公會醫院等機構數據不夠有說服力。”克利福德·雷恩告訴《紐約時報》。

目前,FDA已表示擱置緊急授權計劃。但未就此發表評論。

哈維·阿爾瓦雷斯(Javier Alvarez)的祖母死於新冠肺炎。7月,哈維在休斯敦衛理公會醫院捐贈血漿。/The New York Times

梅奧等研究“不夠完美”

前文所述的梅奧診所和休斯敦衛理公會醫院相關研究,發表於8月12日前後。

其中,梅奧診所結合“美國新冠血漿”(USCovidPlasma)國傢級註冊項目數據,發佈預印版論文稱,3.5萬餘名住院患者觀察顯示,在確診後72小時內,較早使用恢復期血漿治療,以及使用抗體水平較高的血漿,可降低7天和30天死亡率。

USCovidPlasma項目源於3月24日。當時,美國FDA允許以實驗新藥(IND)形式,對重型、危重型患者試用血漿治療。項目由梅奧診所發起、協調。其收錄數據顯示,至少有66735名患者輸入康復者血漿。

梅奧診所這一結果,與早些時候,休斯敦衛理公會醫院在《美國病理學雜志》(American Journal of Pathology),公佈觀察結果近似:危重癥患者發病早期(住院後72小時內)輸註高抗體水平血漿,是安全有效的,可以降低死亡率。

克利福德·雷恩告訴《紐約時報》,上述兩項結果都支持恢復期血漿治療的有效、安全性。“但都存在缺陷,即沒有安慰劑組,也不是隨機。”

他以梅奧診所發表的預印版論文為例,稱其更像是診療觀察和追蹤。論文所涉及3.5萬餘名患者,分佈在美國各地醫療機構。都是FDA以實驗新藥(IND)形式、納入“擴大血漿治療服務”的受益者,沒有隨機、安慰劑等設計。

“從梅奧診所的預印版論文中,我們無法得出結論,在診斷初期,該如何治療、效果最理想。”《紐約時報》報道。

在休斯敦衛理公會醫院的研究中,所有入組者都接受血漿治療。無人接受安慰劑。治療差異在於血漿治療啟動時間早晚和抗體濃度高低。

世界各國的研究人員在開展新冠肺炎康復者恢復期血漿治療相關研究,希望證明其實際作用。/Michigan Medicine Blood Bank

新問題:

疫情大流行,如何證明療法可用於臨床?

“針對新冠診療的臨床決策,全世界都缺乏高質量的證據。”克利夫蘭診所研究員史蒂文·尼森(Steven Nissen)告訴《紐約時報》,現有研究結果都不能完全證明,恢復期血漿治療是降低死亡率的真正原因。

“長期以來,隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗,是公認的最高證據等級。”耶魯紐黑文醫院臨床研究結局與評估中心主任哈蘭·克魯姆霍爾茲(Harlan Krumholz)解釋。

Medpage Today報道,稱有一項恢復期血漿治療分析納入全球不同地區12項試驗。結果顯示,采用血漿治療的患者死亡率為13%,而隻接受標準治療的患者死亡率為25%。但這12項試驗中,隻有3項是隨機對照試驗,很多數據未得到同行評議。且這一分析本身也未得到同行評議。

6月時,《美國醫學會雜志》刊發“恢復期血漿對重癥和危重癥新冠肺炎的治療效果”,被譽為世界首個恢復期血漿治療新冠肺炎的多中心隨機對照研究。但沒有做到雙盲。

哈蘭·克魯姆霍爾茲稱,USCovidPlasma項目引發研究人員激烈辯論,即在新型傳染病大流行下,需要什麼樣的證據等級,才能證明療法可用於臨床。

《紐約時報》援引信息稱,私下裡,聯邦高級衛生官員對USCovidPlasma項目的數據迅速增長,以及在沒有強證據支持下,就急於宣佈血漿治療有效,表示擔憂。

“項目實際註冊人數,已超過最初預期的30倍以上,覆蓋全美2780個醫療中心、13997名醫生。要在這麼龐大的數據基礎上進行隨機試驗,其結果是難以管理的。”克利福德·雷恩稱,FDA的統計人員正復核梅奧診所的數據,以更好地瞭解,還有哪些因素可能影響診療效果,如醫院高質量的護理。

圖片來源於Medpage Today

如何獲得更高等級證據?

恢復期血漿治療的“黃金證據等級”,很難獲得。

《紐約時報》稱,在美國,至少有10項隨機、安慰劑對照試驗僅招募百餘人。在部分地區,新冠疫情趨穩,研究小組難以招募到足量的受試者。

協調、監督USCovidPlasma項目的斯考特·賴特(R. Scott Wright)博士是隨機、安慰劑對照試驗的堅定支持者。但他坦言,早期,由於康復者少、血漿制品缺乏,USCovidPlasma項目必須通過電話協調、以分配血漿,“這增加隨機試驗的難度。在時間差內,患者會主動要求血漿治療。”

目前,美國密歇根州多傢醫院聯手展開Convalescent Plasma in Outpatients With COVID-19 (C3PO)研究。這被稱“或是首個嚴格的隨機、安慰劑對照試驗”。

該研究的受試者招募條件是:門診新冠肺炎確診患者;出現早期癥狀;隨時間流逝,重癥和/或危重癥風險較高。入組後,患者將被隨機分配。一半接受恢復期血漿治療。另一半則會輸註生理鹽水。

美國臨床試驗數據庫(ClinicalTrials)顯示,上述研究的主要目標,是瞭解被動免疫治療作為安全、有效的療法,在預防輕度新冠肺炎發展至重度/危重癥進程中的作用。次要目標是瞭解被動免疫後的抗體滴度。

匹茲堡大學、斯坦福大學等機構也參與研究,為C3PO設定瞭血漿治療的抗體最低滴度。全美50多傢醫院獲邀參與C3PO。招募患者預計達600人。

“目前我們不僅需要患者,也大量需要康復者。”C3PO的主要研究人員之一、急診醫學科醫師弗雷德裡克·考利(Frederick Korley)表示,非常希望那些3月-6月,曾感染新冠病毒並康復的人,來捐獻血漿。康復者可以每28天捐贈一次。

美國約翰斯·霍普金斯大學醫學院傳染病學傢、免疫學傢阿圖羅·卡薩德瓦爾(Arturo Casadevall)在2月27日發表言論,呼籲使用康復者血漿。Medpage Toady邀請他,對C3PO研究發表評論。“你們想聽我說‘確定答案’,但我們都需要更高的確定性。”

他援引7月13日荷蘭阿姆斯特丹大學於BioRxiv發表的預印版論文,稱人體免疫系統自身制造的新冠病毒抗體IgG,可能造成重癥患者免疫系統出現過度反應,可導致嚴重傷害,甚至致死。

此外,還需要解答的問題是:何時該使用恢復期血漿,是給重癥患者用,還是更早些、出現感染跡象就用?正確輸入劑量是多少?新冠康復者體內可能存在多種抗體,哪一種最適合血漿治療?以及,有效治療滴度是多少?

對此,中國科協所屬中國免疫學會副理事長、中國醫學科學院北京協和醫學院免疫學系教授黃波,和北京地壇醫院感染中心主任醫師、國傢衛健委新冠肺炎專傢組成員蔣榮猛於3月撰文稱,在缺乏疫苗和特效治療藥物的前提下,“血漿治療”是一種探索性治療方法,目前建議試用於重癥患者,並對可能的風險進行密切監測。

克利福德·雷恩介紹,不排除FDA在日後頒發恢復期血漿治療的緊急授權。

“如果真的批準,那對安慰劑對照試驗會產生意想不到的負面效果。一方面,研究人員要說服患者進入隨機對照組,會變得更難。沒人願意冒險接受安慰劑。另一方面,這對康復者血漿的需求量,也會大幅增加。”休斯敦衛理公會醫院首席研究員、病理學和基因組醫學助理教授埃裡克·薩拉紮爾(Eric Salazar)博士說。

據悉,不久前,美國總統特朗普懇請康復者捐贈血漿:“我們會有很多人康復。請盡快。”而美國國防部網站發佈公告稱,將和相關公司合作、儲存20萬單位的恢復期血漿。

“血漿制品能在冰箱中保存一年。現在捐獻,你們就能幫助大傢,戰勝今年秋冬可能出現的再次暴發。”弗雷德裡克·考利說。

休斯敦衛理公會醫院首席研究員、病理學和基因組醫學助理教授埃裡克·薩拉紮爾(Eric Salazar)博士接受《紐約時報》采訪。/The New York Times

資料來源:

1.《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)》. 國傢衛生健康委員會辦公廳

2.實驗性療法:愈發註重使用從已康復的埃博拉患者身上采集的全血或血漿(恢復期療法). 世界衛生組織

3.Convalescent Plasma to Treat COVID-19: Possibilities and Challenges[J]. JAMA. 2020 Mar 27;. doi: 10.1001/jama.2020.4940

4.Effect of Convalescent Plasma on Mortality among Hospitalized Patients with COVID-19: Initial Three-Month Experience. medRxiv. doi.org/10.1101/2020.08.12.20169359

5.Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Patients with Convalescent Plasma. Am J Pathol. 2020 Aug;190(8):1680-1690. doi: 10.1016/j.ajpath.2020.05.014

6.Large study suggests convalescent plasma can help treat Covid-19, but experts have doubts. STAT

7.F.D.A.’s Emergency Approval of Blood Plasma Is Now on Hold. The New York Times

8.Will COVID-19 Finally Provide an Answer on Convalescent Plasma?. Medpage Today

9.血漿治療的前世今生.

來源:醫學界

作者:燕小六

審稿:田棟梁

校對:臧恒佳

責編:潘穎