小報告丨特應性皮炎藥物 百億美元市場誰主沉浮

近日,國內特應性皮炎(atopic dermatitis,AD)患者迎來曙光。

6月19日,賽諾菲(Sanofi)發佈公告稱,中國國傢藥品監督管理局(NMPA)已批準達必妥®(英文名:Dupixent®,通用名:度普利尤單抗,dupilumab),用於治療成人中重度特應性皮炎。

據全球疾病負擔研究(Global Burden of Disease Study,GBD)顯示,特應性皮炎是非致命性疾病中疾病負擔第一的皮膚疾病。通常初發於嬰兒期,1歲前發病者約占全部患者的50%,部分患者病情可以遷延到成年。

而Dupixent是全球首個也是唯一獲批治療成人中重度特應性皮炎的靶向生物制劑,填補瞭國內臨床未被滿足的需求,能快速、顯著、持續地改善特應性皮炎患者的皮損程度和瘙癢癥狀。

自2017年獲批後,特應性皮炎的靶向生物治療時代迎來瞭春天。如今已過三年,還有哪些企業正在攻搶特應性皮炎藥物市場?

Dupixent上市填補國內臨床空缺

特應性皮炎是一種難治性、復發性、炎癥性皮膚病,以反復發作的劇烈瘙癢和皮疹為主要臨床表現,患者常合並過敏性鼻炎、哮喘等其他特應性疾病。多數患者存在由皮膚開裂、結痂和滲液等引起的疼痛和不適癥狀。

北京大學人民醫院皮膚科主任張建中表示:“在中國,特應性皮炎的患病率以及疾病負擔的嚴重性在皮膚類疾病中數一數二。目前治療仍然以外部用藥如局部外用糖皮質激素,口服糖皮質激素和免疫抑制劑為主,缺乏有效且安全的手段。中重度特應性皮炎患者及其傢庭飽受這一疾病給身體、生活和精神帶來的痛苦,亟需安全有效且可長期使用的全身性治療手段。”

根據公開數據顯示,特應性皮炎大約占醫院皮膚科門診病人量的10%,而在全球范圍內,兒童中的AD患病率約為15%~20%,成人AD患病率為1%~3%,以此來估算中國發病率:兒童為17%,成人為2%,盡管潛在患者人數約6660萬人,然而正確的診斷率和規范的治療率仍是主要的市場阻力,以90%治療率推測,國內AD市場約599萬人。

Dupixent註射液是賽諾菲和再生元聯合開發的一款針對IL-4受體α亞基(IL-4Rα)的全人源化單克隆抗體,曾獲美國FDA授予突破性療法認定,是FDA批準的首個IL-4Rα抗體和首個用於中重度特應性皮炎的生物制品。

2017年3月獲得美國FDA批準,單用或與局部用糖皮質類激素(TCS)聯用治療外用處方藥無法充分控制病情或不適合這些藥物治療的中重度AD成人患者,成為首個用於治療成人中重度AD的靶向生物藥。

2019年3月11日和2020年5月6日,FDA先後將Dupixent批準用於治療12~17歲青少年和6~11歲兒童患者。從批準的三個中重度AD人群的試驗結果看,Dupixent單藥或與TCS聯用,在16周能達到EASI-75的患者比率約達50%~75%,能達到IGA 0或1分的患者比率約為25%~40%,並且每周至每4周一次的皮下註射給藥大大提高瞭患者依從性。

此外,Dupixent在上市第3年就進入瞭重磅炸彈藥物之列。截至目前,達必妥已在包括美國、日本、歐盟約40個國傢和地區獲得監管機構批準並上市。據賽諾菲財報,Dupixent註射液2019年全球銷售額為20.74億歐元,同比增長163.2%;2020年Q1全球銷售額為7.76億歐元,同比增長130%。

從賽諾菲最近公佈的Dupixent開發計劃顯示,賽諾菲認為Dupixent在AD市場開發之路才剛開始,根據提供的流行病數據來看,美國符合生物制品治療指征的成人特應性皮炎患者大約有170萬人,12-17歲青少年有40萬人,6-11歲兒童有9萬人,而Dupixent在這部分人群中的滲透率還不足5%,具有非常大的擴張空間;下一步計劃就是開發更小的6個月~5歲AD患者人群;LIBERTY AD CHRONOS還證明瞭長期使用Dupixent相對於安慰劑能顯著減少耀斑的反復發作率。

AD領域這些藥物正在尋求突圍

數據顯示,2018年,全球皮膚疾病用藥市場規模達294億美元,其中,全球銷售TOP10中抗體類藥物共2個,適用於銀屑病治療的白介素(IL)傢族。然而,國內以傳統化藥為基礎的AD市場規模僅77.8億元。

細分至AD外用藥物市場,除局部抗感染外,AD局部用藥以非甾體藥物(IMS將PDE4、單抗類、他克莫司等納入非甾體類藥物范疇)和糖皮質激素為主。

2018年,非甾體抗炎藥和糖皮質激素局部用藥市場規模達60.6億美元,適應癥主要可分為銀屑病(5個藥物)、AD(4個藥物)、和其它皮膚疾病(6個藥物)。其中,銀屑病呈領先性占有優勢(79%,47.9億美元),AD排位第二(12.2%,7.4億美元)。

AD市場中,Dupixent為唯一靶向IL4RA的單抗類藥物(1/4),2018年全球銷售達8千萬美元(僅AD適應癥)。反觀國內市場,2014年《中國特應性皮炎診療指南》未納入生物制劑作為推薦用藥,且尚無該適應癥生物藥獲批。

相比之下,國內外皮膚領域市場用藥結構差距較大,國內仍具有較大的發展空間。

相較於化學小分子,生物藥在AD中的研發熱度在2012年之前一直處於被忽略的地位。自2017年全球首個特應性皮炎靶向生物制劑Dupixent獲批,AD藥物的研發模式從傳統化藥模式逐漸向靶向生物遷移。

全球范圍內,在研藥物類型多樣,但以單抗為主。

數據來源:藥渡

鑒於國內研發實力的缺陷,國內企業常以fast follow和me too為常用策略緊跟海外新藥趨勢。

數據來源:藥渡

6月28日,三生制藥(01530)發佈公告稱,旗下三生國健藥業(上海)股份有限公司自主研發的抗白介素4受體alpha (IL-4Rα)的人源化單克隆抗體藥物(研發代號:611)於近日獲得美國FDA臨床試驗批準,用於治療特應性皮炎(濕疹)患者。

2月10日,輝瑞在中國提交的克立硼羅軟膏上市申請獲得CDE受理。克立硼羅(crisaborole)是輝瑞於2016年5月花費52億美元收購Anacor公司所獲得一款非甾體PDE4抑制劑。2016年12月14日,該藥獲得FDA批準上市,用於治療兒童和成人輕度至中度特應性皮炎。

此外,EvaluatePharma盤點瞭近2年已上市及未來幾年預計將上市的AD創新療法,並預測瞭這些創新療法治療AD方面在2024年的銷售額,其中,來自賽諾菲/再生元的Dupixent以51億美元高居榜首,來自輝瑞的另一款局部外用乳膏劑Eucrisa以9億美元位居第二。

圖片來源:EvaluatePharma

1.Eucrisa——輝瑞

Eucrisa(crisaborole,2%軟膏)由美國加州的生物制藥公司Anacor研制,輝瑞於2016年12月豪擲52億美元全現金將Anacor收購。Eucrisa是此次收購交易的核心資產。

在美國市場,Eucrisa於2016年12月獲得FDA批準,作為一種局部外用藥物,用於2歲及以上兒童和成人患者輕度至中度AD的治療。此次批準,使crisaborole成為美國FDA在過去15年批準治療AD的首個新分子實體。Eucrisa定位為輕度至中度AD的類固醇替代療法。

2.ANB020——Anaptysbio

ANB020是一種單克隆抗體藥物,可強效結合並抑制IL-33的活性。IL-33是一種促炎癥反應的細胞因子,有多項研究表明它是特應性疾病的中心調控物,調節的疾病包括AD、食物過敏和哮喘等。

在治療中重度AD的概念驗證II期臨床研究中,12例患者接受瞭ANB020單一劑量靜脈輸註治療,藥物臨床反應通過EASI(濕疹面積嚴重程度指數)評價,這是一種衡量AD嚴重程度的方法。數據顯示,在接受單一計量ANB020治療15天,患者體內出現快速且持續的療效,75%患者EASI評分教基線評分提高50%(EASI-50);在治療29天後,83%患者達到EASI-50;在接受治療57天後,75%患者達到EASI-50。所有的12名患者在一個或多個時間點達到EASI-50。

2018年上半年,Anaptysbio公司已啟動瞭一項IIb期臨床研究,在300例中重度AD患者中評估多種劑量皮下註射劑型ANB020的療效和安全性。

3.lebrikizumab——Dermira

lebrikizumab是一種單克隆抗體藥物,由羅氏旗下基因泰克研制,Dermira公司於去年8月達成一項許可協議,獲得瞭lebrikizumab治療AD及其他適應癥的全球獨傢開發和商業化權利。

lebrikizumab通過阻斷IL-13發揮作用,IL-13是一種炎性細胞因子,被認為在AD等炎癥性疾病的發生中發揮瞭關鍵作用。II期臨床數據顯示,librikizumab顯著改善瞭一系列嚴重度結局,由於外用糖皮質激素基礎治療。

4.Olumiant——禮來/Incyte

Olumiant(baricitinib)是一種口服、選擇性、可逆性JAK1和JAK2抑制劑,目前處於臨床開發,用於多種炎癥性疾病和自身免疫性疾病的治療,包括AD。JAK酶有4種,分別為JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK-依賴性細胞因子參與多種炎癥和自身免疫性疾病的發病過程,提示JAK抑制劑或可廣泛用於治療各種炎癥性疾病。在激酶檢測試驗中,baricitinib針對JAK1和JAK2表現出的抑制強度要比JAK3高出100倍。

baricitinib由Incyte研制,禮來在2009年與Incyte達成獨傢合作,baricitinib及一些後續化合物。在治療中度至重度AD的II期臨床研究中,與外用皮質類固醇(TCS)單獨治療相比,baricitinib聯合中等強度TCS顯著改善瞭AD的癥狀和體征,並且早至治療的第一周就觀察到瞭療效。該結果預示著baricitinib有望為接受TCS無法實現完全控制病情的AD患者群體提供一種重要的口服治療選擇。

5.PF-04965842——輝瑞

PF-04965842是一種口服、高度選擇性小分子JAK1抑制劑。抑制JAK1被認為可以調控包括IL-4、IL-13、IL-31、幹擾素-γ在內的與AD有關的信號通路。

2018年2月,FDA已授予PF-04965842治療中度至重度的突破性藥物資格,該藥治療AD的首個III期臨床研究於2017年12月啟動。該研究在375例12歲及以上中重度AD患者中開展。

6.MOR106——諾華/Galapagos/Morphosys

MOR106是一種單克隆抗體藥物,靶向結合IL-17C。IL-17C是一個新的靶標,在炎癥性皮膚疾病如銀屑病和AD中被上調。基於臨床前模型的發現,IL-17C在這些皮膚病中起著重要的促炎作用。重要的是,IL-17C已被證明在生物學功能方面不同於IL-17細胞因子傢族中的其他成員,這是由於IL-17C是由不同的細胞類型產生(主要是上皮細胞)。在嚙齒動物炎性皮膚模型中的結果支持瞭MOR106的臨床開發。

IL-17C與其受體(由亞單位IL-17RA和IL-17-RE組成)的結合被認為可觸發炎癥級聯反應,在炎癥性皮膚病的發生中起到瞭促進作用。通過與IL-17C特異性結合,MOR106旨在阻斷IL-17C與其受體的結合作用,從而中和IL-17C的生物活性。在一項雙盲安慰劑對照Ib期研究中,MOR106已顯示出初步的療效跡象,並且安全性和耐受性良好。MOR106有望成為治療AD及其他炎癥性疾病的一種潛在首創的(first-in-class)抗IL-17C單抗。

參考資料:

2024最暢銷特應性皮炎療法:賽諾菲Dupixent以51億美元居榜首

告別AD 單抗出擊特應性皮炎市場

百億美元特應性皮炎藥物市場 誰領風騷?

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