乙肝HCC新藥開發,納武單抗聯用易普利單抗,從單藥發展到多選

2020年歐洲肝臟研究大會上(EASL 2020),研究人員公佈了針對不可切除肝細胞癌(HCC)患者的Ib研究成果。多激酶抑制劑侖伐替尼(Lenvatinib)和派姆單抗(pembrolizumab)(1種抗程序化死亡受體-1單克隆抗體)的組合,已在一線人群中完成Ib期研究。

乙肝HCC新藥開發,納武單抗聯用易普利單抗,從單藥發展到多選

受試者接受每日12毫克劑量侖伐替尼,若受試者體重小於60公斤,按照每日8毫克劑量侖伐替尼給藥,同時接受200毫克靜脈註射派姆單抗。在I期第一部分研究中,在6名受試者的初始治療觀察安全性,沒有出現劑量限制性毒性的報告。而進入第二階段(即第二部分),包括截至2019年10月31日的80名受試者,平均給藥時間為8.5個月,平均隨訪時間為11.5個月。

總生存期的中位數為22個月(包含95%可信區間是14.6至不可估計),無進展生存期的中位數為8.6個月(包含95%可信區間是6.9-9.7)。客觀緩解率為43.8%(包含95%CI是32.7-55.3),中位緩解時間為2.4個月(范圍在1.2至11.8之間),中位緩解持續時間為12.6個月(包含95%CI是6.5至18.7區間)。83.8%(包括95%的可信區間在73.8至91.1)的受試者,實現了疾病(不可切除肝癌)的控制。

疾病控制,定義為完全緩解+部分緩解+病情穩定應大於或等於5周時間。有95%的受試者發生了與治療藥物相關的不良事件,其中有35%的受試者經歷了嚴重的不良事件與出現3名死亡。此外,在CheckMate 040試驗的1個亞組分析後,對早前使用索拉非尼的晚期肝癌患者,研究人員也觀察到值得驚訝的結果。這項研究評估了3種不同劑量組合下,即納武單抗(nivolumab)+易普利單抗(Ipilimumab)的療效和安全性。

在接受3毫克/千克的易普利單抗和1毫克/千克的納武單抗隊列中,研究人員在50名曾經接受索拉非尼治療的患者中,總有效率為32%。其中,有4名獲得疾病控制中的完全緩解,總生存期中位數為22.8個月。研究人員解釋道,這種聯合用藥已經被美國FDA批準作為索拉非尼後的二線治療藥物。根據早前接受索拉非尼的持續時間(大約最多是6個月和超過6個月),對結果進行了進一步的分析。

結果發現,有效率為36%:29%、疾病控制率為63%:46%、中位總生存率為25.5個月:19.2個月,並且在早前索拉非尼持續時間較長的亞組中數值較高。然而,既往索拉非尼持續時間較短的亞組,在基線檢查時,較差的疾病特征可能對這些結果產生影響。就安全性看,任何級別和3級或更高級別的治療藥物相關不良事件的報告率相似。

上述聯合用藥組合,對於肝毒性也是如此,盡管冬氨酸轉氨酶(AST)/丙氨酸轉氨酶(ALT)升高3級或更高,在早前索拉非尼持續時間較短的受試者中,表現出更為頻繁。研究人員觀察到亞組受試者數量少,或意味著對這些數據的謹慎解釋是有必要的。

總體而言,本屆歐洲肝臟研究大會,研究人員給出具體的新的肝細胞癌治療藥物的安全性和有效性數據,為晚期肝癌患者帶來許多希望。例如,西班牙納瓦拉臨床醫師大學的佈魯諾·桑格羅教授原文點評這種聯合用藥:納武單抗(nivolumab)+易普利單抗(Ipilimumab),在早前使用索拉非尼治療的晚期肝癌患者中,產生了具有臨床意義的益處和可控的安全性。

我們的研究結果表明,納武單抗+易普利單抗的聯合治療晚期肝癌,是一種很有前途的新的治療選擇,與早前索拉非尼給藥時間無關(佈魯諾·桑格羅教授評述)。西班牙巴塞羅那醫院診所的Maria Reig教授和EASL管理委員會成員原文點評如下:這項臨床研究將對目前的晚期肝癌患者的治療前景產生重要影響,因為它標志著這些患者從單一藥物治療發展到多種選擇。

與此同時,醫生有責任為每一位病人,選擇最佳的序貫治療。在這方面,歐洲肝臟研究年會致力於支持患者組織和醫生應對這一難以置信和復雜的臨床決策挑戰,這不僅取決於治療和患者的特點,還取決於地理因素。以上關於多激酶抑制劑侖伐替尼(Lenvatinib)和派姆單抗(pembrolizumab)在一線人群(定義為不可切除晚期肝癌)中的Ib期研究,發表在本屆EASL 2020上。

總體來看,本屆歐洲肝臟年會給晚期肝細胞癌(HCC)患者帶來希望,來自全球各地的肝病科研人員提交了新的治療不可切除肝癌治療藥物的安全性和有效性數據,以Lenvatinib+pembrolizumab和nivolumab+Ipilimumab為代表的兩種聯合用藥,疾病控制和不良事件發生率相較早前藥物均有明顯提高(療效和安全性方面)。